尿毒症治疗

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NDT大尿毒症毒素终末期肾病尚未解决 [复制链接]

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哈尔滨治疗白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfrczy/141015/4493986.html
研究背景

接受维持性血液透析的终末期肾病(ESKD)患者承受着炎症和心血管疾病的高负担,该负担至少部分是由尿*症溶质潴留所致。目前使用高通量膜的透析技术对15kDa溶质的清除有限。改善大分子尿*症*素清除的新方法使用包括孔径大于高通量膜的新型中截留量透析膜。这些新型膜可能改善高达50kDa的大中分子的清除率。在本综述中,我们讨论了ESKD中潴留的18种分子量在15-60kDa之间的尿*症*素,有证据表明这些*素与炎症和/或心血管疾病有关。这组难以清除的分子包括炎症蛋白、细胞因子、脂肪因子等信号蛋白,提高其清除率有可能通过减少心血管疾病的负担而改善透析患者的预后,目前,这尚需要稳健的临床试验进行评估。

血液透析可有效清除循环中无明显蛋白结合的水溶性小分子,譬如以尿素清除率作为透析剂量和动力学建模的度量指标。然而,较大的和(或)蛋白结合的分子则更难清除。“中分子”,分子从到Da,是一个多样化的分子组,其中许多有已知的*性作用。透析技术旨在改善较小的中分子(高达~15kDa)的清除率,如β-2微球蛋白,同时避免白蛋白损失(66kDa)。现代高通量膜在清除该较小分子范围内的蛋白质方面相当有效,但对于15kDa的分子,清除率较差。血液透析滤过(HDF)可改善分子量高达~25kDa的分子清除率,更新的“中截留量”膜可更有效地清除分子量高达50kDa的大分子,白蛋白损失有限。许多这些较大的中分子与心血管疾病直接相关,或在某些情况下间接相关,改善此类溶质的清除是改善透析技术的普遍接受目标。

已知潴留在尿*症的大量分子中,18个大小在15-60kDa之间的大中分子类通过常规透析清除较差,有证据表明其参与炎症和/或心血管疾病。这些大中分子包括:白介素18,白介素6,白介素1β,TNF-α,可溶性TNF受体1(p75),可溶性TNF受体2(p55),正五聚蛋白-3,YKL-40(CHI3L1),脂联素,内脂素(NAMPT),瘦素,VEGF(血管通透性因子),纤维生长因子-2?(碱性成纤维细胞生长因子),FGF-23,补体因子D?(C3激活蛋白转化酶),催乳素,β-微量蛋白(L-前列腺素D2合成酶)以及AGEs。其通常的生物学作用是多样的,它们包括许多细胞因子、脂肪因子、生长因子和其他信号蛋白。尿*症时这些蛋白的水平可显著升高,与肾功能正常的受试者相比,尿*症时大多数细胞因子和炎症蛋白高2~10倍。许多其他中分子高10倍以上,一些蛋白质,如成纤维细胞生长因子(FGF)-23,直接参与磷酸盐代谢,可升高倍。传统透析在清除这些分子方面普遍较差。

有强有力的证据表明炎症与心血管疾病有关。这一相关在一般人群和肾病患者中均得到证实。尿*症中升高的许多细胞因子和相关炎症分子在该炎症-心血管疾病通路中发挥了作用(图)。

中分子影响动脉粥样硬化进展的多个步骤。瘦素和AGE水平升高与内皮功能障碍相关,PTX3和IL-1β等炎症分子也促进了内皮功能障碍。升高的细胞因子和其他分子如催乳素和YKL-40增加白细胞粘附和活化导致泡沫细胞形成。随着平滑肌细胞的迁移和增殖以及血管新生而进展为不稳定斑块,也受到尿*症*素的影响,最终导致斑块破裂和血栓形成。

白细胞介素1β(IL-1β)在促炎细胞因子级联反应中发挥关键刺激作用,并参与动脉粥样硬化过程。

在尿*症患者中,IL-18水平通常也会升高,在人体研究中,IL-18水平升高与慢性肾病(CKD)患者的冠状动脉钙化和心血管死亡率相关。

IL-6水平升高也与CKD及血液透析患者的心血管死亡率和左心室肥厚相关。IL-6被认为在动脉粥样硬化病变的发展中发挥核心作用,协调炎症细胞的募集和进入,以及在脉管系统中具有促进急性血栓形成的局部促凝作用。人Mendelian随机试验也支持IL-6在冠心病中的作用。

TNF-α由许多类型的细胞在炎症刺激下产生,也是其他细胞因子(如IL-1)的下游因子。它具有上调免疫应答的强效作用,并产生广泛的全身效应,包括抑制食欲和诱导发热。

正五聚蛋白-3(PTX3)是一种40kDa的急性期反应物正五聚蛋白家族成员,其中也包括C反应蛋白(CRP),被认为是“长正五聚蛋白”亚家族的一部分。当受到促炎细胞因子(如TNF-α和IL-1)或先天免疫系统的其他激活剂刺激时,主要但不是仅限于白细胞快速分泌,并且具有与病原体结合调理和补体激活等一般功能。

去除大中分子的当前和未来策略

使用高通量膜的传统血液透析对较大中分子的清除率非常有限,例如补体因子D(24kDa)的清除率为1.8mL/min,而尿素为mL/min。利用对流的治疗,如HDF是一种促进中分子清除的策略。比较低通量血液透析和HDF的研究已证实HDF具有更好的β-2微球蛋白(15kDa)清除率,但使用高通量膜的HDF和HD相比不那么令人印象深刻,并且由于膜孔径,较大中分子的清除率受到严重限制。具有较大孔隙的膜(“高截留量”透析器)最初主要用于治疗骨髓瘤中游离轻链等大中分子急性负荷继发的急性肾损伤。

然而,使用这种膜在去除靶蛋白的同时会导致白蛋白的大量损失。技术的改进使得孔隙分布的均匀性得以改善,使这类膜能够实现更大的大分子清除,但不会出现明显的白蛋白损失(中截留量膜)。迄今为止的研究表明,与高通量透析相比,这些膜显著改善了大分子的清除率。例如,与高通量相比,使用中等截留量膜时补体因子D(24kDa)的清除率从1.8mL/min提高到26-35mL/min,YKL-40(40kDa)的下降率同样从19%增加到61-71%。这项技术为清除这些大的尿*症*素实现了质的飞跃,现在需要研究来确定这一方法的中长期安全性以及患者结局数据。

研究者说

大中分子尿*症*素对ESKD心血管疾病高负荷起着重要作用。目前可用的透析技术对这些分子的清除有限。新一代的膜证实了其清除率的改善,现需要进行前瞻性研究,以确定改善清除率是否可以改善患者结局。

本资讯内容由“NDT中文版”编辑部翻译审校

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